Сейчас некоторые государства задумываются Coronavirus UK: health passports ‘possible in months’ о введении «иммунных паспортов» на основании результатов тестов на антитела к коронавирусу — чтобы позволить их обладателям передвигаться свободно. Эта идея основана на предположении, что тот, у кого есть антитела, уже переболел, не заразит никого другого и сам во второй раз не заболеет. Усилия иммунной системы действительно направлены на то, чтобы при вторичной встрече с возбудителем заболевания заражения не происходило, но далеко не во всех случаях всё идёт по плану. Разбираемся, что именно может пойти не так.
Начинай с начала
В конце апреля корейские медики сообщили SOUTH KOREA EXPERTS SAY RECOVERED CORONAVIRUS PATIENTS RETESTED POSITIVE BECAUSE OF ‘DEAD’ VIRUS PARTS о 263 пациентах, тесты на присутствие вирусных частиц которых вновь оказались положительными — уже после того как люди переболели коронавирусной инфекцией. Эти люди считались уже выздоровевшими, и предпоследнее тестирование не нашло вирус в их организме. Это не первая подобная новость: аналогичные сообщения уже поступали Coronavirus: Japanese woman tests positive for second time из Японии и Китая.
Объяснить это можно:
- реактивацией вируса,
- повторным заражением,
- ошибкой тестирования.
Начнём с последней — ошибка считается наиболее вероятной причиной произошедшего. Глава комитета корейского Центра по контролю и предотвращению заболеваний (KCDC) О Мён-дон (Oh Myoung-don) считает Tests in recovered patients found false positives, not reinfections, experts say , что положительный результат тестов не связан с повторным заболеванием. Его объяснение — что тест обнаружил не полноценные вирусы, а их фрагменты, застрявшие в эпителии. Тест этой разницы не улавливает: он показывает присутствие вирусной РНК в пробе, но какому вирусу она принадлежит — способному к размножению или просто его «обломкам» — не может.
Есть и другие сбои тестовых систем: например, ложноотрицательные результаты — показывающие отсутствие вирусной РНК там, где она есть, и при большом объёме плохое качество тестов неизбежно станет заметно. На этапе выздоровления вирусных частиц в организме уже мало, и шансы «поймать» их тестом тоже падают.
Судя по накопленным данным, остатки вируса могут сохраняться в теле человека ещё долгое время после выздоровления. У некоторых пациентов вирус обнаруживается Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples в мокроте и стуле в течение пары месяцев после появления симптомов. В случае с корейскими пациентами О Мён-дон указывает на то, что замена половины эпителия, которым выстланы наши дыхательные пути, происходит в среднем за три месяца, и предполагает, что РНК вируса вполне может попасть в пробу и через месяц после выздоровления.
Против гипотезы реактивации вируса (грубо говоря, восстановления недолеченной болезни) говорит и то, что ни один из корейских пациентов впоследствии не был Recovered coronavirus patients are testing positive again. Can you get reinfected? заразен, хотя у 44% проявились лёгкие симптомы болезни. Кроме того, когда корейские исследователи попытались выделить и культивировать вирусные частицы у нескольких таких пациентов, у них ничего не получилось. Это тоже говорит о том, что полноценных вирусных частиц в их организме уже не было. Так что лёгкие симптомы могли быть просто следствием того, что иммунитет добивал патогенные бактерии, которые активизировались в организме, истощённом борьбой с коронавирусом — или попросту ипохондрическим эпизодом.
А об однозначно подтверждённых случаях вторичного заражения коронавирусом пока не известно. Кроме того, учёные провели Lack of Reinfection in Rhesus Macaques Infected with SARS-CoV-2 эксперимент, в котором попытались вторично заразить макак тем же SARS-CoV-2 на этапе выздоровления после первичной инфекции. У них ничего не получилось: приобретённый иммунитет сработал.
На этом основании стоит исходить из того, что иммунный ответ в случае с COVID-19 работает как надо: раз человек выздоровел, то в ближайшее время он застрахован от заражения тем же самым вирусом.
Но как долго приобретённый иммунитет к SARS-CoV-2 будет защищать организм, и может ли он не сработать спустя некоторое время, остается пока неизвестным. ВОЗ заняла «Immunity passports» in the context of COVID-19 в этом вопросе крайне аккуратную позицию и утверждает, что переболевшие люди с антителами не застрахованы от повторного заражения.
Как устроен иммунный ответ
Иммунный ответ на SARS-CoV 2 или любую другую инфекцию устроен следующим образом. В течение нескольких часов после инфицирования активируется врождённый иммунитет, который обеспечивает общую защиту. В целом он самостоятельно усмиряет подавляющее большинство инфекций в фоновом режиме, и мы даже не узнаем что кто-то пытался нас атаковать.
Параллельно организм принимается за разработку специфичного ответа, заточенного под конкретный недуг. Формирование такого приобретённого иммунитета занимает около недели. За это время организм подбирает лимфоциты, которые могут узнавать вирус, оптимизирует их и многократно клонирует.
Способов борьбы у такой армии много. Лимфоциты могут самостоятельно расправляться с заражёнными клетками, «науськивать» на вирус другие клетки или вырабатывать антитела, помечающие вирусные частицы для остальной иммунной системы и мешающие вирусу проникать в клетку. При этом часть лимфоцитов сохраняется про запас: из них формируются долгоживущие клетки иммунной памяти, которые могут оперативно сработать в случае вторичного заражения. Скорость и сила реакции в этом случае зависит во многом от количества и характеристик этих клеток и в частности от того, насколько хорошо они узнают патогена.
Тест на защиту
Узнать реакцию приобретённого иммунитета можно при помощи другого теста, который проверяет наличие в организме человека антител, производимых B-лимфоцитами. Этот способ широко применяется в случае со многими инфекциями. Именно такие тесты предполагается использовать в программе «иммунных паспортов».
Но строго говоря, положительный результат теста не всегда означает что человек переболел именно COVID-19 и его организм надёжно защищён. Причин этому может быть несколько.
Во-первых, возможна ситуация, когда положительный результат теста будет вызван антителами к другим коронавирусам. Помимо SARS-CoV-2, известно ещё шесть коронавирусов, способных заражать человека:
- первый SARS-CoV, с которым была связана эпидемия 2002–2003 годов в Азии;
- MERS, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома;
- четыре остальных (OC43, HKU1, 229E, NL63) вызывают обычную сезонную простуду.
Если человек уже встречался с ними и выработал к ним антитела, то из-за схожести коронавирусов они могут среагировать и на SARS-CoV-2 и дать положительный результат на тест. Так, например, антитела в плазме крови некоторых пациентов, переболевших SARS-CoV оказались способны SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor нейтрализовать in vitro и SARS-CoV-2. Но при этом неясно, насколько хорошо они смогут бороться с новым коронавирусом in vivo.
Обратная ситуация, когда человек переболел COVID-19 и выработал иммунитет, но получил отрицательный результат при тестировании на антитела, тоже возможна. Это связано с недостаточной чувствительностью тестов, над улучшением которой сейчас работают многие разработчики. Так, вышедший на рынок буквально несколько дней назад тест Roche’s COVID-19 antibody test receives FDA Emergency Use Authorization and is available in markets accepting the CE mark компании Roche имеет заявленную специфичность 99,8% и чувствительность 100%. Следует учитывать, что последняя цифра получена для пациентов на 14-й день после подтверждения болезни, когда уровень антител высок Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications , а насколько хорошо он «поймает» давнюю инфекцию, пока непонятно.
О чем говорят антитела
Антитела, наличие которых мы проверяем таким тестом, — не единственный, и возможно даже не самый главный участник ответа. Приобретённый иммунитет задействует сразу несколько типов «войск», а тест замечает только «снаряды», которыми одна из его частей — В-лимфоциты — бомбардирует противника. Кроме В-лимфоцитов в иммунном ответе задействованы Т-лимфоциты. Часть из них напрямую прицельно уничтожает заражённые иммунные клетки, а другие — Т-хелперы — помогают другим клеткам бороться с патогенами. При этом для пациента важно соотношение антител, B- и Т-клеток как для текущей борьбы, так и в перспективе.
Постепенно накапливается информация о том, что высокий уровень антител для борьбы с коронавирусной инфекцией может быть и не очень полезен. Так у пациентов The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention с MERS и обезьян Anti–spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection , заражённых SARS-CoV тяжёлое течение болезни коррелировало с высоким уровнем антител. В сравнении Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications 175 пациентов, переболевших COVID-19, подтвердился общий тренд, согласно которому антител больше у взрослых и пожилых людей, которые как раз сильно уязвимы перед вирусом. Одновременно с этим примерно у 30% пациентов, среди которых были люди всех возрастов, уровень антител оказался крайне низким. И это не обязательно значит, что их приобретённый иммунитет среагировал менее эффективно, чем иммунитет других выздоровевших людей.
Это не противоречит «целебной» сущности антител: тяжёлое протекание COVID-19 как раз часто сопряжено с запоздалым и чрезмерным иммунным ответом, который заодно с вирусом калечит лёгочную ткань больного.
В то же время Т-лимфоциты зарекомендовали себя с хорошей стороны. Исследование Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients 16 пациентов с COVID-19 показало, что нехватка и истощение Т-лимфоцитов скореллированы с тяжёлым ходом болезни.
И это тоже может быть быть причиной, по которой пожилые люди болеют тяжелее. Производство Т-клеток прекращается в юности, и к старости количество и разнообразие свободных Т-клеток, не занятых под память о других болезнях, падает. Это значит, что при встрече с неизвестной раньше инфекцией у пожилого организма может просто не найтись подходящих для борьбы Т-клеток, или их окажется недостаточно. Т-клетки обеспечивают точечное уничтожение патогена и способны правильно «построить» В-клетки и компоненты врождённого иммунитета, которые в их отсутствие теряют согласованность.
Классическая проверка иммунного ответа основана на тестировании антител, но теперь — когда стала очевидна неоднозначность их роли в патогенезе — тестирование ELISPOT — «Википедия» Т-клеточного иммунного ответа может стать популярнее.
Надолго ли хватит защиты?
Длительность приобретённого иммунитета к разным инфекциям сильно отличается. Вирус кори организм может запомнить на всю жизнь, тогда как гриппом можно переболеть за один сезон несколько раз — заразившись разными штаммами.
Никаких долгосрочных наблюдений за иммунитетом к коронавирусу ещё не проводилось, и нельзя сказать с определённостью, где он находится на этой шкале.
Одна из причин «забывчивости» иммунитета к гриппу кроется в скорости эволюции и разнообразии сезонного гриппа: этот вирус очень изменчив, так что каждый год мы встречаем yжe новый штамм. После болезни наш иммунитет продолжает узнавать те детали вируса, которые помогли справиться с ним в первый раз. Если в распространившемся спустя несколько сезонов штамме эти детали изменятся или просто исчезнут, то приобретённый иммунитет сработает плохо.
SARS-CoV 2 относится к изменчивым РНК-вирусам, но по имеющимся данным Real-time tracking of influenza A/H3N2 evolution using data from GISAID , скорость, с которой он мутирует, в десятки раз ниже, чем у сезонного гриппа.
Аналогичные исследования по другим коронавирусам пока не позволяют спрогнозировать поведение SARS-CoV-2. Одна из самых старых работ говорит The time course of the immune response to experimental coronavirus infection of man о том, что иммунитет к вызывающим сезонную простуду лёгким коронавирусам не держится долго. Это проверили на 15 добровольцах, которые позволили себя заразить и потом периодически сдавали кровь для проверки уровня антител. Спустя год их опять заразили тем же самым штаммом, и они снова заразились, хотя и симптомы были гораздо мягче.
В более новых работах по высокопатогенным штаммам коронавирусов приводятся примеры T-cell immunity of SARS-CoV: Implications for vaccine development against MERS-CoV пациентов, у которых антитела и специфичные к инфекции Т-клетки можно было найти спустя несколько лет после заболевания. К сожалению, большинство таких работ также проводилось на маленьких выборках и никаких данных о повторных заражениях там нет.
Имеющиеся данные не позволяют спрогнозировать, насколько хватит коронавирусного иммунитета. Если иммунитет сохраняется надолго, то согласно результатам моделирования Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period можно надеяться на то, что вирус исчезнет лет через пять. Если же нет, то COVID-19 станет сезонным заболеванием, аналогичным тем, что вызывают низкопатогенные родственники SARS-CoV-2. Как при этом изменится его патогенность — точно неизвестно.
